Можно, конечно. Я в
Mad Dog II: The Lost Gold проверял, когда переводил игру.
Втыкаешь мышь в 1-й контроллер, в меню выбираешь "2 игрока", и всё — мышь будет вторым игроком.
Если выбрать "1 игрок" — мышь отключится, в меню она будет работать, а в игре — уже нет.
Играть ею удобнее — курсор перемещается в реальном времени, как на компе, а не еле ползает, как с геймпадом.